さて
この度、2025年度のノーベル医学生理学賞を大阪大学免疫学フロンティア研究センター特任教授の坂口志文教授が受賞されました。まことにおめでとうございます。
今回ノーベル医学賞の受賞対象となった坂口志文先生の研究テーマは「制御性T細胞と転写因子Foxp3の特性と機能に関する独創的な発見」というものです。
これは免疫学の重要な研究課題ですが、免疫学は生命科学の中でも難解な領域の一つです。本稿では坂口志文先生の研究内容とその医療への応用についてなるべく分かりやすく解説したいと思います。
時間のない方は、「制御性T細胞とは」あたりから読んで頂いても構いませんが、できれば頭から読んで頂いた方が理解が深まってよいと思います。
- 免疫システムとは
- 免疫機能を担当する細胞
- 自己免疫疾患発症のリスク
- T細胞は胸腺で教育を受ける
- 制御性T細胞とは
- アクセルとブレーキのバランス
- 制御性T細胞とIPEX症候群
- 自己免疫疾患治療への応用
- がん治療への応用
- まとめ
免疫システムとは
「免疫」という言葉を皆さん一度は聞かれたことがあると思います。よく、うぶな男の子を揶揄して「あいつは女に免疫がないから」と言うことがありますね。
この場合の「免疫」が意味していることは
「あいつは女性経験がないから、女の子にうまく対処できない」
ですね。
われわれの身体に備わっている免疫システムの基本的な役割は、体内に侵入してきた異物（細菌やウイルスなど）を攻撃し排除することです（女の子は異物ではありませんが）。
先ほど出てきた「免疫」の使い方は、実は免疫システムのある特徴をつかんで応用した語法になります。
免疫システムのひとつの特徴として、
一度経験した異物を記憶して、２回目以降は迅速に対処できるようになる
という特徴があります。これを専門用語で「免疫記憶」と言います。この特徴を利用して、特定の病原体に対する免疫記憶をつけるために人為的に病原体の成分（毒性をなくしたもの、もしくは弱めたもの）を接種するのが予防接種（ワクチン）になります。
予防接種については過去に当ブログでも取り上げたので是非ご一読下さい↓
免疫機能を担当する細胞
ごくごく単純化すれば、われわれの免疫システムを構成している免疫細胞は大きくT細胞とB細胞にわけられます。T細胞は胸腺(Thymus)とよばれる内臓器官から出てくることから、その頭文字をとって名付けられました。B細胞のほうは、鳥類においてファブリキウス嚢 (Bursa Fabricii)とよばれる内臓器官から出てくることから、同様にその頭文字を取って名付けられました。
免疫細胞は、その出自や状態によって細胞の表面にCD分子と呼ばれる目印(CD4, CD8, CD25など何種類もあります)を出すのですが、その目印の種類によって分類がなされます。
T細胞は大きくCD4陽性T細胞(目印としてCD4分子を出している細胞)、CD8陽性T細胞(目印としてCD8分子を出している細胞)の2種類にわけられます。CD4陽性T細胞は他の免疫細胞に指令を出すリーダー役、CD8陽性T細胞はウイルスに感染した細胞やがん細胞を排除する実動部隊と思っていただければよいと思います。
CD4陽性T細胞のうち、さらにCD25と言う目印をつけている細胞がCD4陽性CD25陽性制御性T細胞（Regulatory T cell; Treg）とよばれる細胞になります。
自己免疫疾患発症のリスク
われわれの身体の中には無数の免疫細胞がありますが、個々の免疫細胞はそれぞれ攻撃対象が決まっています（抗原特異性と言います）。それぞれの細胞が何を攻撃対象とするかは、遺伝子再構成と言う仕組みによってランダムに決められます*1。
遺伝子再構成は多種多様な外来異物に対抗するためには必要不可欠な仕組みですが、攻撃対象がランダムに決定されてしまうため中には自分自身の身体を攻撃対象とする免疫細胞が発生する可能性があります。このような細胞を自己反応性細胞と呼びますが、自己に対して過剰に反応する免疫細胞は身体にとって有害です。自己反応性細胞が体内で増えてしまい、免疫システムが自分を攻撃するようになった状態が「自己免疫疾患」とよばれる病気です。
T細胞は胸腺で教育を受ける
自己反応性細胞は一定の割合で生じてしまうので、これを排除する必要があります。この役割を担っているのが、われわれの心臓の真上辺りにある胸腺と言う臓器です。
先ほどT細胞は胸腺から出てくると書きましたが、胸腺ではT細胞に対する教育が行われます。その教育内容とは「自己とは何であるか」をT細胞に教えることです。免疫システムの働きは「体内に侵入してきた異物（細菌やウイルスなど）を攻撃し排除すること」と最初のほうに書きましたが、免疫細胞は正確に言うと自分ではないものを異物と判断して攻撃するのです(TLRの議論はここでは省きます)。
胸腺の中にある胸腺髄質上皮細胞(mTEC)という細胞に「自己」のサンプルが多数掲示されており、教育中のT細胞はそれを一通り見て学習していきます。その過程で、自己に対して強く反応してしまうT細胞（自己反応性T細胞） は落第生として死んでしまうのです。この仕組み（「負の選択」と言います）によって自己反応性T細胞がわれわれの身体の中から除去されているのです。
免疫における自己/非自己の問題は哲学的とも言える命題で、興味のある方には以下の書籍をお薦めします。
制御性T細胞とは
胸腺におけるT細胞の教育は非常によくできた仕組みですが、中にはこの厳しい関門をくぐり抜け胸腺の外に出てしまう自己反応性細胞もあります。このような細胞が身体の中で暴れ出すと自己免疫疾患を発症してしまいます。そして、そのような事態が起こらないよう活躍しているのが制御性T細胞です。
制御性T細胞も他のT細胞と同じく胸腺で教育を受けます。その教育課程で、自己に対して程よい強さで反応するT細胞が制御性T細胞になると考えられています。また、制御性T細胞は他のT細胞に比べて胸腺から出てくるタイミングが遅いと言う特徴があります。
マウスの実験で、生後3日までに胸腺を切除（d3Tx）すると後にマウスに様々な自己免疫疾患が起こることが分かっていました。制御性T細胞は生後3日目以降に胸腺から出てくるので、胸腺を取り除いてしまうとマウスの体内に制御性T細胞がいなくなってしまうのです。このメカニズムを解明し、制御性T細胞の性質を明らかにしてきたのが坂口志文先生のグループです。
アクセルとブレーキのバランス
制御性T細胞は、免疫システムにおけるブレーキの役割を担っている細胞とも言えます。車を運転する時に、ブレーキがない状態を想像してみてください。アクセルを踏みっぱなしにしてしまえば車は暴走して停まることができません。これは非常に危険な状態です。かと言って、逆にブレーキが利き過ぎてしまうと車は前に進むことができなくなってしまいます。
われわれの身体の中では、免疫のアクセルとブレーキが絶妙なバランスをとり健康な状態を保っているのです（恒常性もしくはホメオスタシスと言います）。
自己免疫疾患やアレルギーは、アクセルが全開になり免疫システムが暴走している状態と考えると分かりやすいです。移植臓器に対する拒絶反応も、免疫がアクセルを吹かしている状態と言えます。このような状態に陥った時は、ブレーキをかけてやれば元の状態に戻すことができますね。
逆に、ブレーキが利き過ぎている状態は免疫不全や難治感染症が考えられます。また、身体の中に腫瘍が発生した時もブレーキが利き過ぎている状態になります。腫瘍ももともとは自分自身の細胞から生じているので、免疫の力で排除することが難しいのです。アクセルを吹かすか、ブレーキを緩めてやれば腫瘍を排除できると想定されます（詳しくは後述します）。
つまり、制御性T細胞の働き方を利用してアクセルとブレーキのバランスを操作することで、自己免疫疾患やアレルギー、悪性腫瘍の治療に繋がることが期待されるのです。
制御性T細胞とIPEX症候群
もし制御性T細胞がわれわれの身体から無くなってしまったら何が起こるでしょうか。先ほどの喩えで言えば、ブレーキが完全に故障して暴走している自動車の状態です。
実は先天的に制御性T細胞が無くなってしまう遺伝病があるのです。
IPEX（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked）症候群と言う病気で、制御性T細胞の分化に必要な遺伝子であるFOXP3遺伝子の変異により起こる病気です。*2
IPEX症候群の患者は先天的に制御性T細胞を欠いているため、１型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、溶血性貧血，血小板減少性紫斑病、炎症性腸炎などさまざまな自己免疫疾患を発症してしまいます。
IPEX症候群は制御性T細胞による免疫応答の制御の重要性を示す病気と言えるでしょう。
ここから先は、制御性T細胞による病気の治療の可能性について見ていきたいと思います。
自己免疫疾患治療への応用
制御性T細胞の自己免疫疾患治療への応用は、非常に期待されている分野です。実験動物レベルでは多種多様な自己免疫疾患に対する制御性T細胞の効果が実証されています。具体的には1型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫性胃炎、自己免疫性甲状腺炎、重症筋無力症や関節炎、SLEなどにたいする治療効果が示されています。
ヒトにおいても多くの自己免疫疾患で制御性T細胞の機能に異常があることが分かってきています。免疫システムのブレーキがおかしくなっているので、免疫システムが暴走しているのだと言えます。
マウスでの実験と同じく、ヒトにおいても制御性T細胞を体外で増殖させて移入すれば自己免疫疾患の治療ができると発想することは簡単ですが、これを実現させるのはなかなか難しいです。
その理由はいくつかありますが、ヒトにおいては制御性T細胞の数自体が少なく採取が難しいこと、体外で効率良く細胞を増殖させるのが難しいこと、人体にとって有益な免疫反応まで抑制してしまうかも知れないリスクなどです。
今後更なる研究の発展が期待されます。
参考文献：
がん治療への応用
がん患者において、血液中やがん細胞の周囲に制御性T細胞が多く見られることが知られています。がん細胞自身が制御性T細胞を呼び寄せ、制御性T細胞を増殖させる働きを持っていると考えられています。実際、血液中や腫瘍の周囲に見られる制御性T細胞の数と患者の予後に相関関係が見られると言うデータもあります。がん細胞は制御性T細胞を利用して免疫システムによって攻撃されることを回避しているのです。
制御性T細胞を除去、もしくはその機能を抑えることができればがん細胞に対して免疫システムが攻撃可能になり、がん細胞を排除できると考えられます。車の喩えで言えば、べた踏みのブレーキを緩めてアクセルを吹かし、スピードを上げてがん細胞に激突するイメージです。
本稿の最初のほうで、免疫細胞はそれぞれ表面に目印をつけていると書きましたが、制御性T細胞が出しているいくつかの目印の分子を標的としたがん治療の薬剤（免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれます）が開発されています。
代表的なところをご紹介します。
イピリムマブ（抗CTLA-4抗体）
イピリムマブは制御性T細胞の表面にあるCTLA-4という目印を標的にした薬剤です。制御性T細胞を除去もしくはその働きを弱めることと、T細胞を活性化させることで腫瘍に対する免疫応答を高める薬剤です。皮膚がんの一種である悪性黒色腫の治療薬として2015年の9月から国内でも発売が開始されました（ヤーボイ）。
悪性黒色腫の治療としては従来抗がん剤による治療がメインでしたが、その効果は決して満足の行くものではありませんでした。イピリムマブは、従来の抗がん剤との併用で患者の生存期間を延長する効果があることが明らかにされました。*3
イピリムマブは、さらに他の種類の免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブ（抗PD-1抗体）と併用することで治療効果が高まることが明らかにされています*4。ちなみにニボルマブのターゲットであるPD-1を発見したのは京都大学の本庶祐先生のグループです。
がん免疫療法についてもう少し詳しく知りたい方には以下のサイトをお勧めします。
がん免疫療法：基礎研究から臨床応用にむけて : ライフサイエンス 領域融合レビュー
参考文献：
まとめ
今回ノーベル医学賞を受賞された坂口志文先生の研究内容についてまとめました。制御性T細胞の発見は、免疫学においては歴史的発見の一つと思います。免疫学は生命科学の中でももっとも難解な領域の一つであり、分野の外の人からは分かりにくいことが多いです。
今回の記事は、初学者にも分かりやすいように専門用語をなるべく使わないように書いたつもりですが、分かりづらかったら私の力が足りなかったせいです。分かりにくい点などあれば、コメント頂ければなるべく対処します。
分かりやすさを追求するために敢えて話を単純化している面もあります。専門家の方からはお叱りを受けるかも知れませんが、何卒ご容赦下されば幸いです。
最後に改めまして坂口志文先生のノーベル賞受賞をお祝いさせて頂くとともに、今後の益々のご健勝をお祈り申し上げます。
では
参考文献：
![医学のあゆみ 制御性T細胞研究の現在 2019年 268巻13号 3月第5土曜特集[雑誌]](https://m.media-amazon.com/images/I/41+dF2w0eRL._SL500_.jpg "医学のあゆみ 制御性T細胞研究の現在 2019年 268巻13号 3月第5土曜特集[雑誌]")
